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岡山大学大学院医歯薬学総合研究科 消化器外科学
岡山大学病院 消化管外科 肝・胆・膵外科 小児外科

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RESEARCH

研究

科学を信じて扉を開く
~病気の本質を突く革新的な開発研究~

複合ウィルス療法研究

がん破壊アデノウイルスで 患者さんにやさしい治療法を開発します。

がんのウイルス療法

従来の抗がん剤や放射線を使った治療法では治りにくいがん細胞が存在し、新しいがん治療法の開発が強く求められています。 私たちは治りにくいがん細胞を治療するためにがん破壊アデノウイルス「テロメライシン」を開発しました。テロメライシンはがん細胞の無限な増殖能に関わるテロメラーゼによってがん細胞で選択的に増殖するアデノウイルスです。 テロメライシンががん細胞に入ると、テロメラーゼ活性によってテロメライシンは急速に増殖してがん細胞を破壊します。 テロメライシンは従来の抗がん剤や放射線が効きにくいがん細胞にも治療効果を発揮します。テロメライシンは正常細胞を傷つけずにがん細胞だけを破壊することから、がん患者さんにやさしいがん治療法の開発が期待されています。

テロメライシン(開発コード:OBP-301)

テロメライシン(開発コード:OBP-301)

がんの複合ウイルス療法

テロメライシンは抗がん剤や放射線の治療効果を高めることが研究でわかってきました。テロメライシンががん細胞に入ると、抗がん剤や放射線の効果を阻害するタンパク質を抑制して抗がん剤や放射線の治療効果を高めることができます。現在、食道がん患者さんを対象にテロメライシンと放射線併用の複合ウイルス療法の臨床試験を行っています。
がん細胞は免疫チェックポイントPD-1/PD-L1を介して免疫細胞の攻撃を回避します。免疫療法は手術、抗がん剤、放射線に続く第4の治療として注目されています。テロメライシンに免疫細胞を活性化する効果があることを確認しました。現在、食道がん患者さんを対象にテロメライシンと抗PD-1抗体の複合ウイルス療法の臨床試験を行っています。

テロメライシン臨床試験の実施

テロメライシン臨床試験の実施

がんのp53遺伝子治療

がん細胞の増殖を最も強く抑制するがん抑制遺伝子にp53があります。p53は転写調節因子として様々な下流遺伝子を調節してがん細胞の増殖を抑制します。私たちは1999年に日本で初めて肺がん患者さんにp53遺伝子治療を行いました。 一部の患者さんで治療効果を確認しましたが、がんを完全に治療することはできませんでした。そこでp53遺伝子治療の効果を高めるために、p53誘導性テロメライシンを開発しました。p53誘導性テロメライシンは従来のp53誘導性非増殖型アデノウイルスよりも強力な治療効果を示すことを確認しました。現在、がん患者さんに投与するためのp53誘導性テロメライシンの製造を行っており、将来的ながん患者さんへのp53遺伝子治療を計画中です。

p53誘導性テロメライシン(開発コード:OBP-702)

p53誘導性テロメライシン(開発コード:OBP-702)

がん微小環境研究

消化器癌における『がん微小環境』を
標的とした新しい治療法の創生

がん関連線維芽細胞の研究 がん進展への多角的な貢献

がん関連線維芽細胞の研究 がん進展への多角的な貢献

近年、従来の抗癌剤とは異なる、分子や免疫チェックポイントを標的とした革新的な治療薬が報告されています。一方で、がん種によっては有効でない場合も多く報告され、がん微小環境が重要な役割を果たすと考えられています。我々は、以前よりがん微小環境を治療の標的とし、その中心的役割を担うCancer-associated fibroblasts (CAFs)の機能解析を行い、CAFsが、がんの増殖・浸潤・転移に貢献し、さらにがん微小環境を免疫抑制状態へと誘導して、予後を不良にしていることを明らかにしました。さらにそこではCAFsの産生するInterleukin-6(IL-6)が重要な役割を果たしていることを解明し、特にIL-6に着目した治療開発を行っております。
また、近年では、近赤外光線免疫療法 (Near Infrared Photoimmunotherapy; NIR-PIT)を用いたCAFsを標的とする治療開発を行っています。NIR-PITは米国立がん研究所の小林久隆医師が開発した治療法で、細胞表面に結合した抗体 IR700 結合体に近赤外光を照射すると、IR700に起こる化学反応によって免疫原性細胞死が惹起され、特異的な細胞死を誘導します。我々は、小林医師との共同研究で、CAFsに発現するFibroblast Activation Protein (FAP)を標的とし、NIR-PITによりCAFs細胞自体を選択的に排除する治療法開発を行ってきました。本治療法は従来の抗癌剤とは異なる、新たなアプローチのがん微小環境を標的とした治療法です。
その他、がん細胞は周囲の微小環境から様々な影響を受ける事が知られていますが、細胞以外にも微量元素からも大きな影響を受けています。鉄は地球の誕生と共に存在し、生体と強い結びつきがあり、がん細胞も高度に鉄を利用しています。特にがんの根源と考えられているがん幹細胞は鉄依存性が高く、私達は2017年にiPS細胞由来の癌幹細胞モデルを用いて、鉄キレート剤を投与すると癌幹細胞の幹細胞性が喪失する事を初めて報告し、さらに通常の消化器癌の癌細胞株でも幹細胞性の高いものは同様の効果が認められています。
我々はこれらいくつかのがん微小環境への新しいアプローチで、これまで治療困難ながんに対する新しい治療法の開発研究を行っています。

がん関連線維芽細胞を標的とした治療開発

がん関連線維芽細胞を標的とした治療開発

がん微小環境内の鉄代謝を標的とした治療開発

がん微小環境内の鉄代謝を標的とした治療開発

好中球・がん病態研究

がんの炎症性微小環境を理解し、
新規治療の手がかりを探る

癌研究に長年携わってきましたが、現在は癌を取り巻く炎症性微小環境に興味をもって研究しています。
癌細胞自体に細胞死を誘導できる数多くの手段をすでに我々は手にしています。 一方で、シャーレの上では、抗癌剤、放射線、ウイルス製剤等で容易に癌細胞を死滅させられるにも関わらず、動物に移植した腫瘍では例え小さな腫瘍であっても、完全に消滅させることはしばしば困難です。 臨床ではなおさら手術で完全切除できなかった、あるいは再発した消化器癌を根治させることは極めて難しい。 腫瘍は“Wounds that do not heal”とも言われ、炎症性の環境の中で増殖し、治療抵抗性になっていることが解明されてきています。では、より治療効果を高め癌を治すには、どうすればよいか?解決策を見出す努力が求められています。
ここ数年、胃癌の腹膜播種に関連する研究を我々のグループは手掛けてきましたが (Ishida, Mol Cancer Ther, 2015) (Wanatabe, Cancer Sci, 2018)、胃癌が転移する腹腔内には癌細胞の他にも免疫系細胞や中皮細胞等が存在しており、癌細胞はそれらの細胞と接しながらも転移を形成していくことに、興味をもちました。

その結果、癌細胞と癌微小環境との相互関係性の研究へと進んでまいりました。癌とマクロファージが出会うことで、マクロファージが癌細胞の悪性形質に影響を及ぼし、化学療法に抵抗性になること(Kuwada, J Exp Clin Cancer Res, 2018)、その介在因子としてIL-6(Sakamoto, OncoImmunol, 2019)や細胞外小胞体が関与していることなどを研究しています。最近では臨床に密接に関係している好中球と癌の関係にも着目しています。 好中球は癌の転移に関わることが明らかになってきていますが、我々も癌と反応した好中球がいかに癌の形質に影響を及ぼすかを研究し、その中で治療成績の改善に役立つような因子を見つけるべく、研究を進めています。
大学院でのこれらの癌研究を通じて、臨床医である大学院生が修了後に臨床現場でこれまでと違う視点や思考を持ってしなやかに対処できるようにと願い、そして、外科治療で今は治らない癌をいつの日か克服できるようになるようにと夢に思いを馳せつつ研究を進めています。

がん腹膜転移形成とマクロファージ、細胞外小胞体

がん腹膜転移形成とマクロファージ、細胞外小胞体

好中球 Neutrophil Extracellular Traps と癌

好中球 Neutrophil Extracellular Traps と癌
プレシジョン医療研究

~最適な医療を患者さんに届けたい
その思いを現実に~

次世代シークエンサーや人工知能(AI)などの技術革新に基づいたゲノム医療の進展に伴い、それぞれの癌患者さんに最適な治療法を提供する「プレシジョン医療(精密医療)」が現実のものとなりつつあります。 私たちの研究グループは、ゲノミクス、エピゲノミクス、イメージングなど、多方面からアプローチすることで、このプレシジョン医療をさらに加速させていきたいと考えています。以下の3部門が協力し研究を進めています。

プレシジョン医療 (精密医療)

プレシジョン医療 (精密医療)

ゲノミクス・エピゲノミクス解析部門

次世代シークエンサーや人工知能(AI)などの技術革新に基づいたゲノム医療の進展に伴い、それぞれの癌患者さんに最適な治療法を提供する「プレシジョン医療(精密医療)」が現実のものとなりつつあります。 私たちの研究グループは、ゲノミクス、エピゲノミクス、イメージングなど、多方面からアプローチすることで、このプレシジョン医療をさらに加速させていきたいと考えています。以下の3部門が協力し研究を進めています。

■① 消化器癌におけるRNA編集

RNA編集

RNA編集

近年、癌組織においては、DNAレベルの遺伝子変異のみならず、RNAの塩基配列も変化し、癌の進展に寄与していることが判明し、RNA編集と呼ばれています。 現在、おもに大腸癌におけるRNA編集を解析することで、発癌や予後の予測のみならず、癌治療への応用を目指しています。

■② 肝内胆管癌における予後予測マーカーの探索

肝内胆管癌は予後不良な消化器癌ですが、癌免疫の観点から予後予測マーカーの探索を多施設共同で進めています。

■③ リキッドバイオプシーによる膵癌の新たな治療アルゴリズムの創造

膵癌は、近年増加傾向の予後不良な癌ですが、治療方法の選択や適切な手術時期の見極めが重要です。患者さんの血液を調べる「リキッドバイオプシー」とよばれる技術で、それぞれの患者さんに最適な治療方法を選ぶことにより、新たな治療アルゴリズムの確立を目指します。

イメージング部門

上皮間葉形質転換(EMT)可視化細胞の樹立

上皮間葉形質転換(EMT)可視化細胞の樹立

上皮間葉形質転換(EMT)可視化細胞を用いた薬剤スクリーニングシステムを開発しました。EMTは治療抵抗性の原因の1つと考えられています。このEMTの動的イメージング技術を用いて、癌の薬剤耐性のメカニズムの解明や、その阻害剤の開発を進めています。

治療部門

交流磁場と磁性ナノ粒子による癌細胞温熱療法の開発を進めています。
また、中性子医療研究センターと共同で、膵癌を対象とした、ホウ素中性子捕捉療法(BNCT)の前臨床研究を開始しました。

論文発表

T. Ieda, H. Tazawa, H. Okabayashi, S. Yano, K. Shigeyasu, S. Kuroda, T. Ohara, K. Noma, H. Kishimoto, M. Nishizaki, S. Kagawa, Y. Shirakawa, T. Saitou, T. Imamura, and T. Fujiwara, 'Visualization of Epithelial-Mesenchymal Transition in an Inflammatory Microenvironment-Colorectal Cancer Network', Sci Rep, 9 (2019), 16378.
S. Takeda, K. Shigeyasu, Y. Okugawa, K. Yoshida, Y. Mori, S. Yano, K. Noma, Y. Umeda, Y. Kondo, H. Kishimoto, F. Teraishi, T. Nagasaka, H. Tazawa, S. Kagawa, T. Fujiwara, and A. Goel, 'Activation of Azin1 Rna Editing Is a Novel Mechanism That Promotes Invasive Potential of Cancer-Associated Fibroblasts in Colorectal Cancer', Cancer Lett, 444 (2019), 127-35.

臨床応用解剖

臨床応用解剖

岡山大学では人体構成学教室管理のもと、2012年から消化器外科領域の臨床応用解剖実習を行なっています。食道,胃,大腸,ヘルニア,肝臓,膵臓とさまざまな臓器を対象にエキスパート,ノーヴィスと幅広い領域をカバーしており、さらには看護師も含めたチームとしての解剖実習も行なっています。こうした消化器外科ほぼ全領域に渡る献体実習の試みは全国的にも類を見ない試みと考えております。参加者も口コミで年々全国的な広がりを見せております。近年では北海道から九州まで、毎年50名以上の先生方にご参加いただいております。
献体実習という限られた貴重な機会を最大限活用するには,参加者の習熟度を事前に把握し,それぞれの達成目標にあった多様なコース展開を行うことが重要です。研修医に対しては,時間をかけて執刀の機会を与えることで,外科医としての自信とモチベーションが向上し,明日からの手術に役立つ経験となります。指導医クラスの先生方には、食道や直腸骨盤領域など高難度手術における解剖をさらに深めていただくコースを展開しております。
エキスパートの食道コースでは,指導医クラスの先生方に腹臥位胸腔鏡下の手術において、日常診療では確認が難しいより深部の解剖の知識を深めていただき,ノーヴィスの食道コースでは開胸による食道手術を行い比較的若い外科医が実際に解剖を確認しながら手術を進めていただきます。
胃初心者コースでは初期研修を中心に若手外科医に対する胃の開腹手術のコースを展開しました。早期胃がんは現在腹腔鏡手術が第一選択となり、若手外科医の執刀の機会は少なくなっていますが、実習では胃切除の執刀を完遂し、実臨床では時間をかけることが難しい解剖知識と技術の習得を行っていただきます。外科の魅力を再認識する貴重な機会となっています。
その他にも肝胆膵エキスパート、taTMEコースなどさまざまコースを展開しています。
参加はホームページ(http://www.okayama-u.ac.jp/user/3d/)からの公募で、医局や大学の垣根を超えた自由な参加が可能です。岡山大学の消化器外科CSTコースは全国的にも先進的な試みであり、ひとえにご献体いただいた方の篤志、ならびに献体に携わる全ての方のご協力で成り立ちます。我々もご協力いただいた方の志に応えられるよう医療の安全のためにこの実習を継続していきたいと考えております。

臨床応用解剖

ナノメディシン研究

ナノサイズの物質に着目し、がんに対する
新規治療薬の開発を目指します

がん免疫療法

免疫チェックポイント阻害剤の抗PD-1抗体は、既存の治療法では効果を望めない病変に対して治癒をもたらすことができる夢の薬として脚光を浴びています。しかし、その恩恵を受ける患者さんはごくわずかで、その克服のために、他の治療法との併用「複合免疫療法」への期待が高まっています。我々は、腫瘍融解アデノウイルスの腫瘍への局所投与が全身のがん免疫を活性化し、そしてその効果は抗PD-1抗体との併用によりさらに強力になることをマウスの実験で確認しました1)。また、胃がんにおいて、腫瘍組織のPD-L1高発現が独立した予後不良因子であることを証明しました2)。
1) Kanaya N, Kuroda S. Mol Ther. 2020
2) Morihiro T, Kuroda S. Sci Rep. 2019

腫瘍融解アデノウイルスと抗PD-1抗体との複合免疫療法

腫瘍融解アデノウイルスと抗PD-1抗体との複合免疫療法

細胞外小胞(エクソソーム)

腫瘍融解アデノウイルス含有エクソソーム

腫瘍融解アデノウイルス含有エクソソーム

エクソソームは、細胞から分泌される直径100nm前後の小胞で、細胞間の情報伝達の役割を担っているものです。我々は、腫瘍融解アデノウイルスの治療効果におけるエクソソームの関与に着目して研究を行っています。腫瘍融解アデノウイルスは、腫瘍への局所投与により遠隔転移部における治療効果(アブスコパル効果)を発揮することがあります。これには一般的にがん免疫の活性化が関与していると考えられていますが、我々は、ウイルスの投与後に腫瘍から分泌されるエクソソームが、遠隔転移部へのウイルスの運搬に関与し、それがウイルス治療によるアブスコパル効果の一因であることを確認しました。

薬物送達(ドラッグデリバリー)

腫瘍融解アデノウイルス製剤「テロメライシン」は、現在臨床試験段階にある有望や治療薬ですが、一方でその欠点のひとつに、“全身投与ができない”ことがあります。そこで我々は、テロメライシンの遺伝子をリポソームと呼ばれる小胞に入れることで、全身投与可能なテロメライシンの開発につながる研究成果を発表しました3)。近年では、先に述べたエクソソームが、ウイルスや他の治療薬のデリバリーにおいて、有用なキャリアとなり得るのではないかと考え研究を進めています。
3) Aoyama K, Kuroda S. Sci Rep. 2017

ステルス効果を有する全身投与可能な
腫瘍融解アデノウイルス製剤の開発

ステルス効果を有する全身投与可能な 腫瘍融解アデノウイルス製剤の開発

金ナノ粒子

金ナノ粒子は、生体内での安定性に加え、抗体やペプチドなどによる表面修飾が容易であるという特徴を有しており、分子標的薬や遺伝子のキャリアとして使用されています。我々は、HER2陽性胃癌に対する分子標的薬であるトラスツズマブを金ナノ粒子に結合させると、HER2依存的に細胞内への取り込みが増強し、トラスツズマブ抵抗性のHER2陽性胃癌に対しても治療効果を発揮するようになることを証明しました4)。現在はそれを発展させて、抗体薬物複合体との組み合わせの有用性に関して検討を行っています。
4) Kubota T, Kuroda S. Nanomedicine. 2018

金ナノ粒子を使用した
トラスツズマブ抵抗性HER2陽性
胃がんに有効な薬剤の開発

金ナノ粒子を使用した トラスツズマブ抵抗性HER2陽性胃がんに有効な 薬剤の開発

がん腹膜播腫治療研究

難治性のがん腹膜播種患者さんへ
希望の光を

細胞

新規化学療法や分子標的薬、免疫チェックポイント阻害剤(Immune checkpoint inhibitor: ICI)などの新規治療薬の登場により治療成績が向上した現在でも、膵癌や胃癌などの腹膜播種転移の治療は困難であり、いまだ有効な治療法は確立されていません。近年、卵巣癌や胃癌の腹膜播種に対して、腹腔内化学療法の有効性や可能性が報告されており、我々は、腹膜播種転移における腹腔内がん微小環境の解明と、腹腔内治療による新規治療法の開発をめざして研究を行っています。
切除した腹膜播種巣や腹水などの臨床検体を用いた解析では、癌細胞が腹膜へ生着し増殖するために癌関連線維芽細胞(cancer-associated fibroblast: CAF)や癌関連マクロファージ(tumor-associated macrophage: TAM)が関わっており、また腫瘍促進的なサイトカインを分泌することにより治療抵抗性や抗腫瘍免疫の抑制に関わっていることが今までの研究でわかってきました。さらに我々は、切除した胃癌組織からCAFを樹立して解析を行った結果、CAFは正常の線維芽細胞と比べて化学療法抵抗性や癌促進的なサイトカイン分泌が上昇していることもわかり、今後腹膜播種における腹腔内がん微小環境の解明を進め、新規治療法の開発戦略を探っています。
さらに腹膜播種に対する新規治療法としては、当教室の開発した腫瘍溶解アデノウイルスの腹腔内投与の有効性について、その可能性を探っています。動物実験では、腹腔内投与した腫瘍溶解アデノウイルスは腫瘍特異的に増殖し、強力な抗腫瘍効果を示すことがわかりました。さらに、既存の化学療法との併用によって相乗効果を示すことや、腹腔内ウイルス治療によって、直接的な抗腫瘍効果だけでなく、抗腫瘍免疫の誘導やCAFの不活化などによるがん微小環境の改善によって複合的にがん腹膜播種に効果を示すことがわかってきました。現在我々は、当教室の他の研究グループや国立がん研究センターなどの研究施設と協力しながら研究を進めており、今後ICIや他の治療薬との併用効果の可能性についても解析を行い、将来、難治であるがん腹膜播種で苦しむ患者さんの一筋の光となるような治療法の開発を目指して研究を進めています。

がん腹膜播腫治療研究

新規がん腹膜播種転移治療コンセプト

新規がん腹膜播種転移治療コンセプト