研究

プロジェクト紹介

分子病態治療プロジェクト

がんの遺伝子治療

岡山大学病院では、1996年1月、学内に遺伝子治療臨床研究審査委員会を設置し、21世紀型医療において重要な位置を占めるであろうと期待される遺伝子治療研究を推進してきた。肺癌に対する遺伝子治療プロトコールは同審査委員会の了承を得て、文部省の学術審議会特定研究領域推進分科会バイオサイエンス部会専門委員会および厚生省の厚生科学審議会先端医療技術評価部会において審議され、1998年に文部大臣・厚生大臣からその実施が了承されている。
1999年3月には他施設に先駆け、本邦ではじめての肺癌遺伝子治療である「非小細胞肺癌に対する正常型p53遺伝子発現アデノウイルスベクター及びシスプラチンを用いた遺伝子治療臨床研究」を開始した。この臨床研究は、遺伝子治療では本邦ではじめての多施設共同研究に進み、岡山大学を中心に東京医大、東京慈恵会医大、東北大学が参画し、2005年無事に臨床試験を終了している。
2003年からは遺伝子治療を代表とする一連のトランスレーショナル・リサーチの推進を目的として岡山大学病院内に遺伝子・細胞治療センターが設置され稼動しており、2008年には生物製剤などを用いた治療を行うための先端治療室、及びリサーチナースが治療後の患者をケアする患者回復室などが拡充整備された。

1999年3月 癌に対する遺伝子治療臨床試験を開始

【IN THE NEWS】

 

がんのウイルス治療

最近の分子生物学の進歩により、がん細胞の悪性形質の発現に重要な分子を標的とした抗がん治療の開発が試みられている。従来の抗がん剤は、がん組織での効果を上げるためには投与量を増やす必要があり、全身的な副作用が問題となってきた。また放射線治療では、画像的に描出できない微小転移などは治療できない。がん細胞での選択的増殖能を持つ生物製剤ならば、投与量を低く設定してもがん局所での自律増殖が期待でき、また肉眼的に認知できない微小がんも対象とすることができる。
染色体末端のテロメア長を保つ作用を持つ酵素テロメラーゼは極めて多くのがん細胞でその活性の上昇が知られており、現在、がん治療のターゲットとして最も注目を浴びている分子の一つである。テロメライシン(Telomelysin、開発コード:OBP-301)は、テロメラーゼ構成成分であるhTERT (human telomerase reverse transcriptase) 遺伝子のプロモーターを用いて作成した腫瘍融解ウイルス(Oncolytic Virus)である。テロメラーゼは85%以上のヒト癌でその活性の上昇が知られており、テロメライシンは広範な癌細胞で選択的に増殖し、細胞融解を引き起す。腫瘍内に投与された場合、ウイルスは三次元的に腫瘍組織内に拡散し、連鎖的に細胞死を誘導することで広範囲の腫瘍壊死を生じると考えられる。また、テロメラーゼ活性を持たない正常細胞ではその増殖は制限され、安全性が確保される。このテロメライシンをコア技術として岡山大学発バイオベンチャー オンコリスバイオファーマ(株)を設立し、がんの治療用・診断用医薬品としての臨床開発を推進している。

【IN THE NEWS】

 

がん幹細胞(Cancer Stem Cell)

近年、単一集団と思われていたがんには、自己複製能、造腫瘍性、多分化能を持ち合わせたがん幹細胞を中心に階層性があることが白血病を契機とし、各種固形癌で報告された。
がん幹細胞は、がんが既存の治療に抵抗性である、また一旦消失したがんが再発を起こす、そして転移を起こす、というがん特有の資質の根源であると考えられている。つまり、がん幹細胞を治療し根絶させることこそが究極のがん治療と位置づけられ、近年、消化器癌のがん幹細胞の同定、治療抵抗性の解明、新規治療薬の開発が行われている。
私たちは、胃癌細胞株を用いがん幹細胞の存在を確立し、がん幹細胞が既存の治療に抵抗性であることを見出した。現在、テロメライシンが、既存の治療法とは全く異なる治療メカニズムを有していることから、がん幹細胞をターゲットとした新治療薬としての有効性について検討している。

 

マイクロRNA

マイクロRNAは、タンパク質をコードしない約22塩基長の小さなRNAである。近年、様々ながん組織におけるマイクロRNAの発現異常が明らかとなり、がんの発生、増殖、浸潤、転移などに強く関連するマイクロRNAが次第に明らかになりつつある。
マイクロRNAをターゲットとした臨床応用として、異常なマイクロRNA発現を正常化して腫瘍の成長を抑える新規がん治療法の開発や、血液中の異常なマイクロRNA発現を腫瘍マーカーとして利用する新規がん診断法の開発が進められている。
我々は、がん細胞の増殖を制御するマイクロRNAを同定し、マイクロRNAをターゲットとした新規がん治療法の確立に向けて取り組んでいる。これまで、がん細胞に細胞老化様の増殖停止を起こすマイクロRNA-34を同定した。現在、テロメライシンががん細胞を死滅させる際に働くマイクロRNAの同定を試みている。

 

がんの間質細胞を標的とする治療開発

近年の分子細胞生化学の発展により、その分子標的治療薬によって飛躍的に予後改善を認めるものも出て来ている。また一方で、従来の抗癌剤治療に抗VEGFR抗体であるBevastimabの併用により、より高い抗腫瘍効果が報告されて来ている。そのような事実は旧来の抗腫瘍細胞増殖抑制という抗癌剤のあり方から、癌細胞増殖におけるtumor microenvironmentの重要性または抗腫瘍効果の標的となり得る可能性を示唆している。
そこで、我々は以前より食道癌進展における間質(Stroma)いわゆる腫瘍増殖環境(Tumor microenvironment)に注目し分子標的となりうるsignal transductionの解析を行って来た。これまで我々は食道癌由来のTGFにより活性化した間質での主役を担う線維芽細胞:Myofibroblast(筋線維芽細胞)がVEGFを産生することで癌細胞増殖に必須である微小血管網形成を促進することを新規開発した3次元モデルを用いて解明し、またTGF受容体阻害により癌微小血管新生が抑制されることを現段階で明らかにした。
さらにその活性化した線維芽細胞は癌の浸潤進展への重要性な可能性も指摘されている。特に基底膜を破壊し浸潤する過程や、転移において血管上皮に接着し浸潤して行く際に間質細胞の働きは癌の性質に非常に大きく影響すると言われている。
そこで我々は線維芽細胞を中心とした間質細胞および間質における癌増殖および進展のsignal transductionのさらなる解明およびその鍵となる物質の同定を行い、従来の抗癌剤と違う新たなアプローチとしての治療法として開発を試みている。


1)食道癌細胞株との共培養により活性化した線維芽細胞 緑:線維芽細胞、赤:Alpha-SMA(smooth muscle actin)1

2)食道癌細胞株との共培養により活性化した線維芽細胞 緑:線維芽細胞、赤:Alpha-SMA(smooth muscle actin)2

3)食道癌細胞株 E-cadherinの発現パターン 赤:E-cadherin1

4)食道癌細胞株 E-cadherinの発現パターン 赤:E-cadherin2
   
 
がん微小環境制御による新規治療法の開発

現在まで様々な抗がん剤が開発されてきたが、今だ完全ながんの制御には至っていない。 近年の分子細胞生化学の発展により、腫瘍およびその周囲の環境(Tumor microenvironment)の役割が徐々に解明されてきた。

それに伴いがん治療においてはがん細胞のみを標的にするのではなく、周囲の間質細胞や環境も同時に治療の対象とする事が重要であると認識されるようになった。

我々はその周囲環境の中でも特に鉄に注目し研究を行っている。 がんと鉄については以前から研究が行われており、過剰な鉄が発がんのひとつの原因であることは知られている。 しかしながら鉄を減らす事は、固形癌の治療としては確立されていない。 この理由は鉄をただ減らしただけでは、既存の抗癌剤治療の効果を超えられないためである。 我々は鉄を減らした時に、がん細胞は増殖スピードが落ちるが、 その環境を克服するために血管新生を引き起こされている事を明らかにした。

これはがんの防御反応のひとつであり、我々はこの機構を逆手に取り、 人為的にがんの鉄を減らしたうえで、血管新生阻害薬を投与する事で強い抗腫瘍効果を得る事に成功した。

 

蛍光分子イメージングプロジェクト

血中循環がん細胞(Circulating Tumor Cells: CTC)

テロメライシンはそれ自体を分子標的医薬品としてがん治療に応用できるが、さらに改変を加えることで、生体内でがん組織を可視化するナビゲーション・ツールとしても使用可能である。すなわち、オワンクラゲ由来の蛍光遺伝子GFP (Green Fluorescence Protein)をテロメライシンのE3領域に組み込むことで、診断用ウイルス製剤 テロメスキャン(TelomeScan 、開発コード:OBP-401)を作成した。
テロメライシンはそれ自体を分子標的医薬品としてがん治療に応用できるが、さらに改変を加えることで、生体内でがん組織を可視化するナビゲーション・ツールとしても使用可能である。すなわち、オワンクラゲ由来の蛍光遺伝子GFP (Green Fluorescence Protein)をテロメライシンのE3領域に組み込むことで、診断用ウイルス製剤 テロメスキャン(TelomeScan 、開発コード:OBP-401)を作成した。
近年、末梢血中の浮遊がん細胞の検出は原発巣が認識されないがん患者の早期発見に有効であり、また悪性度評価に基づく予後の予知にも有用であったと報告された。これらに続くように末梢血中の浮遊がん細胞についての報告はその後も近年目立って増えており、がん研究において最も注目を浴びている分野の一つである。テロメスキャンを標識薬剤として末梢血中の浮遊がん細胞に感染させるとGFP陽性細胞として可視化し同定することができ、全く新規のシステムとして末梢血中の浮遊がん細胞を検出できる。また、従来の検出法では活性がなくなったがん細胞も検出されたが、この方法はウイルスの感染が成立することで検出されるため、“生きた”がん細胞のみ検出されることが画期的であり、より臨床におけるがんの状態を反映することができる検出法と考えられる。
実際のがん患者の末梢血浮遊がん細胞をテロメスキャンを用いて約70-80%の感度で検出できている。経過を追って検出すると、末梢血中のGFP陽性細胞数が既存の腫瘍マーカーの推移や臨床所見と連動して推移したと思われる症例が散見された。また腫瘍マーカーが正常値の症例でも臨床所見とGFP陽性細胞数が相関する症例もみられ、既存の腫瘍マーカーに代わって病勢・予後判定に有用である可能性が示唆された。これらの結果から充分臨床応用の有用性が示唆されたと判断し、多施設大規模臨床試験への足掛かりとして、検査会社と提携して臨床研究を進めており、将来的に他の一般施設で同システムを使用できるような検査薬としての応用を目指している。

テロメスキャンによる循環がん細胞の検出

 

外科ナビゲーション・システムの開発

生体内でがん組織や転移リンパ節を検出する試みは画像診断の分野で研究が進んでいるが、手術中に直接検出・診断するシステムは未だ開発されていない。手術の縮小化による低侵襲化を目指す場合にほしい情報の一つに転移リンパ節の有無があり、それを知る方法としてテロメスキャンを活用する。内視鏡などのアクセスを用いてテロメスキャンを原発腫瘍内に局所投与することでリンパ流を経由するウイルスの所属リンパ節への拡散を促す。テロメスキャンはリンパ節内の微小転移巣でがん細胞に感染・増殖して選択的にGFP蛍光を発するため、一定期間の後に開胸あるいは開腹にて転移リンパ節を可視化することができる。
テロメスキャンを標識薬剤とし、ペンプローブ型および鏡視下手術用ビデオスコープ型の高感度GFP蛍光検出装置を用いた微小がん組織診断用の外科手術ナビゲーション・システムを開発中であり、微小リンパ節転移を手術中にリアルタイムに検出してリンパ節郭清範囲を同定する低侵襲外科手術が可能となる。

蛍光分子イメージングによる外科ナビゲーション

【IN THE NEWS】

 

肝胆膵・移植免疫グループ

 肝胆膵・移植免疫グループでは、豊富な肝胆膵手術・肝移植症例を対象とした臨床研究・基礎研究を中心としています。常に臨床へのフィードバックを念頭においた研究を心掛け、研究成果に裏打ちされた基盤のもと更なる治療成績の向上に努めています。
 本邦で生体肝移植が始まってから20年が経過し、’08年日本肝移植研究会の報告では4,292例が集計され岡山大学病院でも’10年7月末までに250例の生体肝移植を施行しています。臓器移植法の改正とともに脳死移植の増加が期待される中、慢性的な脳死ドナー不足、海外での渡航移植制限といった現実から、当面は生体肝移植に頼らざるを得ないのが現状です。症例の蓄積とともに治療成績も日々向上し、生体肝移植の標準化がうたわれる今日ですが、本邦での臓器移植の普及に向けて、そして症例の多様化から更なる治療成績の向上に向けて解決すべき問題は多いと思われます。移植短期予後、長期予後改善に向け、複数の臨床試験・臨床研究を実施中です。
  生体肝移植においては、ドナーの安全性確保の為に十分な残肝を残すことが必須ですが、その結果レシピエントは過小なグラフトSmall for sized graftを余儀なくされるという生体肝移植の宿命ともいえる問題が生じます。過小グラフトを用いた場合には、絶対的グラフト容積の不足に過剰な門脈灌流が加わることによるPortal inflow complianceの破綻からグラフト障害を惹起し、良好な肝再生が得られることなく遷延性の黄疸・腹水、凝固障害を徴候とするSmall-for-size syndromeに苦悩し、移植後死亡の原因となります。Small for size syndromeに対しては、脾動脈経由の門脈減圧策として術前脾動脈塞栓術を考案・導入し、移植術中・術後の門脈減圧効果、術中出血量減少、炎症性サイトカインの減少といった手術の低侵襲化、移植肝機能を改善し得ること前向き臨床研究によって証明しました。現在、有意機序となる肝再生シグナル・Graft組織障害メカニズムを明らかにすべく解析を進め、肝再生・機能評価結果、分子生物学的分析結果との相関性を解析し、臨床応用可能な機能予後予測システムの確立を目指しています。
 生体肝移植の標準化によって、ドナーが多様化するなか、脂肪肝と高齢ドナーを用いた場合の移植予後不良が問題視されています。移植後生着率の向上には、脂肪肝移植・高齢ドナー移植による移植後肝機能不良の病態メカニズムの解明は急務です。脂肪肝移植の肝不全の原因・機序の究明の目的で、マウス肝切除実験を行ってきました。この結果、脂肪肝においては転写因子であるSTAT-3の活性化異常と細胞増殖障害が認められ、移植後肝不全の主因と考えられました。そしてラットを用いた脂肪肝移植において活性化 STAT-3を組み込んだアデノウイルスベクターをex vivoにて遺伝子導入することによって、移植後の肝機能不全を制御することが実証され、本治療戦略の臨床的有効性が示唆されました。さらに前向き臨床試験によるグラフト肝再生シグナルの解析において、高齢ドナーでSTAT-3活性化低下とAKTによる代償機序の減弱を証明しました。今後は更に病態解明に向けて研究を進め、治療法を考案していく予定です。
  外科周術期における栄養療法の有用性が注目されていますが、移植周術期の感染性合併症の軽減、移植予後の向上を目標として、栄養療法介入の意義を検証すべく、BCAA製剤を用いた臨床試験を実施中です。合併症軽減、移植肝機能予後の改善のみならず、間接熱量計を用いた呼吸商の測定から栄養素の燃焼比率を測定し、移植周術期における栄養代謝メカニズムが明らかになりつつあり、生体肝移植における至適栄養療法の確立とともに国内外に向けて情報発信できることを目指しております。
  免疫制御病態の解明として、肝移植後の拒絶と免疫寛容メカニズムを研究テーマとして掲げています。肝臓移植後の患者末梢血で、拒絶と免疫寛容に関与する免疫学的マーカーの解析を行い、どのような細胞が重要な働きを演じているのか解明し、そのデータをもとに、移植前のドナーの末梢血から免疫寛容に関係する細胞を分離し、臓器移植とともにレシピエントに輸注することにより、移植臓器に対する免疫寛容を誘導する細胞療法を開発することを最終目標としています。またC型肝炎に対する肝移植においては、移植時にウイルスが駆除されていない場合、移植後もC型肝炎ウイルスによる肝障害が持続することになりますが、拒絶に伴い血中ウイルス量が減少することが観察され、移植臓器に対するアロ免疫動態との関連が示唆されています。FACS解析システムを使用し、肝移植後の末梢血におけるドナー/レシピエントキメリズム、制御性T細胞、アロ特異的CD4+ T細胞、およびHCV特異的CD8+ T細胞の頻度と機能分子発現を解析し、拒絶とウイルス特異的免疫応答の関連性を検証し、移植後C型肝炎の再燃に対して新たな細胞免疫療法の開発に向け精力的に取り組んでいます。

最近の主な業績
  1. A prognostic model and treatment strategy for intrahepatic recurrence after curative resection of hepatocellular carcinoma.
    Umeda Y, Matsuda H, Sadamori H, Matsukawa H, Yagi T, Fujiwara T. World J Surg. [in press]
  2. Aggressive combined resection of hepatic inferior vena cava, with replacement by a ringed expanded polytetrafluoroethylene graft, in living-donor liver transplantation for hepatocellular carcinoma beyond the Milan criteria.
    Matsuda H, Sadamori H, Shinoura S, Umeda Y, Yoshida R, Satoh D, Utsumi M, Onishi T, Yagi T. J Hepatobiliary Pancreat Sci. [in press]
  3. Advanced glycation end products enhance monocyte activation during human mixed lymphocyte reaction.
    Ohashi K, Takahashi HK, Mori S, Liu K, Wake H, Sadamori H, Matsuda H, Yagi T, Yoshino T, Nishibori M, Tanaka N. Clin Immunol. 2010 Mar;134(3):345-53.
  4. Refractory response to growth factors impairs liver regeneration after hepatectomy in patients with viral hepatitis.
    Umeda Y, Iwagaki H, Ozaki M, Ogino T, Iwamoto T, Yoshida R, Shinoura S, Matsuda H, Sadamori H, Tanaka N, Yagi T. Hepatogastroenterology. 2009;56(93):971-7.
  5. Anatomical subsegmentectomy in the lateral segment for hepatocellular carcinoma.
    Sadamori H, Matsuda H, Shinoura S, Umeda Y, Yoshida R, Sato D, Utsumi H, Ohnishi T, Yagi T. Hepatogastroenterology. 2009;56(94-95):1511-5.
  6. Immunohistochemical staining of liver grafts with a monoclonal antibody against HCV-Envelope 2 for recurrent hepatitis C after living donor liver transplantation.
    Sadamori H, Yagi T, Iwagaki H, Matsuda H, Shinoura S, Umeda Y, Ohara N, Yanai H, Ogino T, Tanaka N. J Gastroenterol Hepatol. 2009;24(4):574-80.
  7. Preoperative assessment of the risk factors that help to predict the prognosis after living donor liver transplantation.
    Yoshida R, Iwamoto T, Yagi T, Sato D, Umeda Y, Mizuno K, Shinoura S, Matsukawa H, Matsuda H, Sadamori H, Tanaka N. World J Surg. 2008 Nov;32(11):2419-24.
  8. Effects of prophylactic splenic artery modulation on portal overperfusion and liver regeneration in small-for-size graft.
    Umeda Y, Yagi T, Sadamori H, Matsukawa H, Matsuda H, Shinoura S, Mizuno K, Yoshida R, Iwamoto T, Satoh D, Tanaka N. Transplantation. 2008 Sep 15;86(5):673-80.
  9. Successful re-transection of conglutinated hepatic resection plane for repeated systematized hepatectomy.
    Sadamori H, Yagi T, Matsukawa H, Matsuda H, Shinoura S, Umeda Y, Narushima M, Tanaka N. Hepatogastroenterology. 2008;55(82-83):363-6.
  10. The impact of donor age on the outcome of adult living donor liver transplantation.
    Iwamoto T, Yagi T, Umeda Y, Sato D, Matsukawa H, Matsuda H, Shinoura S, Sadamori H, Mizuno K, Yoshida R, Tanaka N. Transplantation. 2008 May 15;85(9):1240-5.
  11. The outcome of living donor liver transplantation with prior spontaneous large portasystemic shunts.
    Sadamori H, Yagi T, Matsukawa H, Matsuda H, Shinoura S, Umeda Y, Iwamoto T, Satoh D, Tanaka N. Transpl Int. 2008 Feb;21(2):156-62.
  12. Small liver graft regenerates through immediate increase of HGF and IL-6--possible involvement of sinusoidal tensile/shear stress in small liver graft.
    Oyama T, Sadamori H, Matsukawa H, Murata H, Umeda Y, Watanabe Y, Ozaki M, Iwagaki H, Tanaka N, Yagi T. Hepatogastroenterology. 2007;54(79):2078-83.
  13. Mechanism of impaired regeneration of fatty liver in mouse partial hepatectomy model.
    Murata H, Yagi T, Iwagaki H, Ogino T, Sadamori H, Matsukawa H, Umeda Y, Haga S, Takaka N, Ozaki M. J Gastroenterol Hepatol. 2007;22(12):2173-80.
  1. Preoperative proximal splenic artery embolization: a safe and efficacious portal decompression technique that improves the outcome of live donor liver transplantation.
    Umeda Y, Yagi T, Sadamori H, Matsukawa H, Matsuda H, Shinoura S, Iwamoto T, Satoh D, Iwagaki H, Tanaka N. Transpl Int. 2007;20(11):947-55.
  2. Action profiles of statins and calcineurin inhibitors during human mixed lymphocyte reaction.
    Takahashi HK, Iwagaki H, Yagi T, Kanke T, Liu K, Yoshino T, Tanaka N, Nishibori M. Clin Immunol. 2007;123(3):324-32.
  3. Effect of adenosine receptor subtypes stimulation on mixed lymphocyte reaction.
    Takahashi HK, Iwagaki H, Hamano R, Kanke T, Liu K, Sadamori H, Yagi T, Yoshino T, Sendo T, Tanaka N, Nishibori M. Eur J Pharmacol. 2007;564(1-3):204-10.
  4. Short-term high-dose followed by long-term low-dose hepatitis B immunoglobulin and lamivudine therapy prevented recurrent hepatitis B after liver transplantation.
    Takaki A, Yagi T, Iwasaki Y, Sadamori H, Matsukawa H, Matsuda H, Shinoura S, Umeda Y, Miyake Y, Terada R, Kobashi H, Sakaguchi K, Tanaka N, Shiratori Y. Transplantation. 2007;83(2):231-3.
  5. The immunosuppressive effects of nicotine during human mixed lymphocyte reaction.
    Takahashi HK, Iwagaki H, Hamano R, Kanke T, Liu K, Sadamori H, Yagi T, Yoshino T, Tanaka N, Nishibori M. Eur J Pharmacol. 2007 Mar 15;559(1):69-74.
  6. Ex vivo adenoviral gene transfer of constitutively activated STAT3 reduces post-transplant liver injury and promotes regeneration in a 20% rat partial liver transplant model.
    Huda KA, Guo L, Haga S, Murata H, Ogino T, Fukai M, Yagi T, Iwagaki H, Tanaka N, Ozaki M. Transpl Int. 2006;19(5):415-23.
  7. Complications of arterial reconstruction in living donor liver transplantation: a single-center experience.
    Matsuda H, Yagi T, Sadamori H, Matsukawa H, Shinoura S, Murata H, Umeda Y, Tanaka N. Surg Today. 2006;36(3):245-51.
  8. The immunosuppressive effects of ciprofloxacin during human mixed lymphocyte reaction.
    Katsuno G, Takahashi HK, Iwagaki H, Mizuno K, Yagi T, Mori S, Saito S, Yoshino T, Nishibori M, Tanaka N. Clin Immunol. 2006;119(1):110-9.
  9. Involvement of prostaglandin receptors (EPR2-4) in in vivo immunosuppression of PGE2 in rat skin transplant model.
    Fujimoto Y, Iwagaki H, Ozaki M, Ogino T, Murata H, Sun DS, Sadamori H, Takahashi HK, Tanaka N, Yagi T. Int Immunopharmacol. 2005;5(7-8):1131-9.
  10. Prostaglandin E1-initiated immune regulation during human mixed lymphocyte reaction.
    Takahashi HK, Xue D, Iwagaki H, Tamura R, Katsuno G, Yagi T, Yoshino T, Mori S, Nishibori M, Tanaka N. Clin Immunol. 2005;115(1):85-92.
  11. Prolonged survival of donor-specific rat intestinal allograft by administration of bone-marrow-derived immature dendritic cells.
    Sheng Sun D, Iwagaki H, Ozaki M, Ogino T, Kusaka S, Fujimoto Y, Murata H, Sadamori H, Matsukawa H, Tanaka N, Yagi T. Transpl Immunol. 2005;14(1):17-20.
  12. Effect of antibodies against intercellular adhesion molecule-1, B7, and CD40 on interleukin-18-treated human mixed lymphocyte reaction.
    Takahashi HK, Iwagaki H, Tamura R, Yagi T, Yoshino T, Mori S, Tanaka N, Nishibori M. J Pharmacol Sci. 2005;97(3):447-50.

 

遺伝子解析グループ

Publications
  1. Nagasaka T, Rhees J, Kloor M, Gebert J, Naomoto Y, Boland CR, Goel A. Somatic hypermethylation of MSH2 is a frequent event in Lynch Syndrome colorectal cancers. Cancer Res 2010;70:3098-108.
  2. Goel A, Nagasaka T, Hamelin R, Boland CR. An optimized pentaplex PCR for detecting DNA mismatch repair-deficient colorectal cancers. PLoS One 2010;5:e9393.
  3. Goel A, Nguyen TP, Leung HC, Nagasaka T, Rhees J, Hotchkiss E, Arnold M, Banerji P, Koi M, Kwok CT, Packham D, Lipton L, Boland CR, Ward RL, Hitchins MP. De novo constitutional MLH1 epimutations confer early-onset colorectal cancer in two new  sporadic Lynch syndrome cases, with derivation of the epimutation on the paternal allele in one. Int J Cancer 2010.
  4. Ohara T, Takaoka M, Sakurama K, Nagaishi K, Takeda H, Shirakawa Y, Yamatsuji T, Nagasaka T, Matsuoka J, Tanaka N, Naomoto Y. The establishment of a new mouse model with orthotopic esophageal cancer showing the esophageal stricture. Cancer Lett 2010.
  5. Nagasaka T, Tanaka N, Cullings HM, Sun DS, Sasamoto H, Uchida T, Koi M, Nishida N, Naomoto Y, Boland CR, Matsubara N, Goel A. Analysis of fecal DNA methylation to detect gastrointestinal neoplasia. J Natl Cancer Inst 2009;101:1244-58.
  6. Vilkin A, Niv Y, Nagasaka T, Morgenstern S, Levi Z, Fireman Z, Fuerst F, Goel A, Boland CR. Microsatellite instability, MLH1 promoter methylation, and BRAF mutation analysis in sporadic colorectal cancers of different ethnic groups in Israel. Cancer 2009;115:760-9.
  7. Nakagawa H, Nagasaka T, Cullings HM, Notohara K, Hoshijima N, Young J, Lynch HT, Tanaka N, Matsubara N. Efficient molecular screening of Lynch syndrome by specific 3' promoter methylation of the MLH1 or BRAF mutation in colorectal cancer with high-frequency microsatellite instability. Oncol Rep 2009;21:1577-83.
  8. Link A, Shin SK, Nagasaka T, Balaguer F, Koi M, Jung B, Boland CR, Goel A. JC Virus Mediates Invasion and Migration in Colorectal Metastasis. PLoS One 2009;4:e8146.
  9. Nishida N, Nagasaka T, Nishimura T, Ikai I, Boland CR, Goel A. Aberrant methylation of multiple tumor suppressor genes in aging liver, chronic hepatitis, and hepatocellular carcinoma. Hepatology 2008;47:908-18.
  10. Navarro-Alvarez N, Soto-Gutierrez A, Yuasa T, Yamatsuji T, Shirakawa Y, Nagasaka T, Sun SD, Javed MS, Tanaka N, Kobayashi N. Long-term culture of Japanese human embryonic stem cells in feeder-free conditions. Cell Transplant 2008;17:27-33.
  11. Nagasaka T, Koi M, Kloor M, Gebert J, Vilkin A, Nishida N, Shin SK, Sasamoto H, Tanaka N, Matsubara N, Boland CR, Goel A. Mutations in both KRAS and BRAF may contribute to the methylator phenotype in colon cancer. Gastroenterology 2008;134:1950-60, 1960 e1.
  12. Nagasaka T, Goel A, Notohara K, Takahata T, Sasamoto H, Uchida T, Nishida N, Tanaka N, Boland CR, Matsubara N. Methylation pattern of the O6-methylguanine-DNA methyltransferase gene in colon during progressive colorectal tumorigenesis. Int J Cancer 2008;122:2429-36.
  13. Haugen AC, Goel A, Yamada K, Marra G, Nguyen TP, Nagasaka T, Kanazawa S, Koike J, Kikuchi Y, Zhong X, Arita M, Shibuya K, Oshimura M, Hemmi H, Boland CR, Koi M. Genetic instability caused by loss of MutS homologue 3 in human colorectal cancer. Cancer Res 2008;68:8465-72.
  14. Arnold CN, Nagasaka T, Goel A, Scharf I, Grabowski P, Sosnowski A, Schmitt-Graff A, Boland CR, Arnold R, Blum HE. Molecular characteristics and predictors of survival in patients with malignant neuroendocrine tumors. Int J Cancer 2008;123:1556-64.
  15. Shin SK, Nagasaka T, Jung BH, Matsubara N, Kim WH, Carethers JM, Boland CR, Goel A. Epigenetic and genetic alterations in Netrin-1 receptors UNC5C and DCC in human colon cancer. Gastroenterology 2007;133:1849-57.
  1. Nishida N, Nishimura T, Nagasaka T, Ikai I, Goel A, Boland CR. Extensive methylation is associated with beta-catenin mutations in hepatocellular carcinoma: evidence for two distinct pathways of human hepatocarcinogenesis. Cancer Res 2007;67:4586-94.
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